Un modèle mathématique révèle le comportement des enzymes cellulaires – ScienceDaily

Tout ce qu’une cellule fait, de la division en deux à la migration vers une autre partie du corps, est contrôlé par des enzymes qui modifient chimiquement les autres protéines de la cellule. Des chercheurs de l’Université de Princeton ont mis au point une nouvelle technique mathématique pour décrire le comportement de nombreuses enzymes cellulaires. L’approche, qui sera publiée le 13 février dans la revue Biologie actuelle, aidera les chercheurs à déterminer comment les mutations génétiques modifient le comportement de ces enzymes pour provoquer une série de maladies humaines, dont le cancer.

Les enzymes appelées kinases peuvent ajouter des molécules de phosphate à plusieurs sites sur d’autres protéines (y compris d’autres kinases), modifiant leur activité au sein de la cellule. L’étude de ces “réactions de phosphorylation multisites” est compliquée car les groupes phosphate peuvent être ajoutés rapidement et dans des ordres différents, ce qui peut affecter le comportement des protéines modifiées au sein de la cellule. Cela rend difficile de comprendre exactement ce qui ne va pas lorsqu’une kinase est mutée.

Une équipe de chercheurs de Princeton dirigée par Martin Wühr, professeur adjoint de biologie moléculaire, et Stanislav Shvartsman, professeur de génie chimique et biologique à Princeton et chercheur au Flatiron Institute, a développé un modèle mathématique de la façon dont une kinase appelée MEK ajoute deux des molécules de phosphate à une kinase appelée ERK. Cette double phosphorylation active ERK afin qu’il puisse conduire de nombreux processus cellulaires, y compris la croissance et la division cellulaire. Les mutations de MEK et ERK peuvent provoquer plusieurs maladies, dont le cancer.

“Il existe de nombreuses mutations dans la MEK qui affectent les niveaux globaux d’ERK phosphorylés en double”, a déclaré Wühr. “Mais les effets de ces mutations sur le mécanisme d’activation des ERK restent inconnus.”

Le modèle des chercheurs a révélé à quelle vitesse chaque groupe de phosphate est ajouté et à quelle fréquence les deux phosphates sont ajoutés par la même enzyme. La plupart du temps, une seule enzyme MEK se lie à ERK et ajoute une molécule de phosphate avant de se détacher et permet à une deuxième enzyme MEK de se lier et d’ajouter le second phosphate.

Les chercheurs ont ensuite utilisé leur modèle pour analyser une version mutante de MEK trouvée dans les cancers humains. Cette MEK mutante était deux fois plus rapide à ajouter le premier phosphate à ERK, et était beaucoup plus susceptible de rester attachée et d’ajouter le deuxième groupe phosphate lui-même. Ensemble, cela améliore l’activation des ERK et accélère la croissance des cellules cancéreuses.

Les chercheurs ont ensuite analysé deux autres mutations MEK qui provoquent une variété d’anomalies du développement, y compris des malformations cardiaques congénitales et un retard de croissance. Ces mutations n’ont pas affecté la capacité de MEK à ajouter des molécules de phosphate à ERK. Au lieu de cela, ils améliorent l’activation de la MEK par une autre kinase, appelée Raf, qui ajoute deux molécules de phosphate à la MEK.

“Notre analyse révèle donc laquelle des multiples étapes de cette cascade de phosphorylation multisite est affectée par chaque mutation”, a déclaré Shvartsman. “Nous espérons que nos modèles mathématiques permettront une compréhension plus approfondie et plus quantitative des systèmes de régulation cellulaire, y compris leurs réponses aux mutations des protéines constitutives.”

Découvrir comment les mutations altèrent la fonction enzymatique peut aider les chercheurs à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui rétablissent leur fonction à la normale.

“Notre approche ne se limite pas aux kinases et est applicable à une large classe de mécanismes biochimiques où une enzyme modifie plusieurs sites sur son substrat”, a déclaré Wühr.

Source de l’histoire:

Matériaux fourni par Université de Princeton. Remarque: le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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